Per-Ola Carlsson tror att forskningen han arbetar med kommer att bota typ 1-diabetes

Per-Ola Carlsson tror att forskningen han arbetar med kommer att bota typ 1-diabetes. Fler studier och mycket mera pengar krävs för att gå i mål, men när allt är klart kommer en behandling fungera på alla.

– Det största osäkerhetsmomentet är egentligen hur lång tid det tar, säger han.

Det var strax efter jul- och nyårshelgerna nyheten kom. Per-Ola Carlsson, professor i medicinsk cellbiologi och forskare på Uppsala universitet hade, tillsammans med sitt forskarteam på Akademiska sjukhuset, lyckats med något helt nytt. För första gången någonsin hade transplanterade insulinproducerande celler överlevt och fungerat normalt i en person med typ 1-diabetes – utan immundämpande läkemedel.

Per-Ola Carlsson var inte beredd på uppmärksamheten som följde. Dagarna efter att nyheten släpptes hörde nästan varenda svensk medieredaktion av sig. Samtidigt svämmade mejlkorgen över med drabbade från både Sverige och USA som ville delta i studier runt den nya behandlingen.

Det har lugnat sig något sedan dess, konstaterar han när han slår sig ner i ”Kyrkan” – ett mötesrum precis intill forskningslabbet på Akademiska sjukhuset. Det återstår mycket, mycket arbete innan han och andra kommer i mål, men han ler nästan hela tiden.

– Det är alla forskares dröm att få göra något som får klinisk betydelse, så det här är väldigt inspirerande, säger han.

Slipper immundämpande läkemedel

Den transplantationsteknik som har funnits hittills kräver livslång medicinering för att immunförsvaret inte ska stöta bort det främmande. Dessa läkemedel är starka och ger ofta olika biverkningar, som till exempel ökad cancerrisk och njursvikt – och infektioner blir vanligare och svårare att behandla. Biverkningarna medför så stora risker att endast personer som har mycket svårt att hålla blodsockret under kontroll tjänar på att få celler transplanterade.

I denna studie har forskare lyckats förändra ytan på insulinproducerande mänskliga celler och lyckats gömma dem. Immunförsvaret känner inte igen dem, de immundämpande läkemedlen behövs inte och cellerna fungerar normalt.

I början av december transplanterades en liten mängd insulinproducerande celler in i underarmen på en man i 40-årsåldern. Än så länge har cellerna följts i en månad, men de ska undersökas i ytterligare 15 år. En månad kan tyckas vara kort tid, men immunförsvaret reagerar normalt inom en vecka om det upptäcker något främmande, även ett litet antal celler. För att bota typ 1-diabetes behövs en avsevärt större mängd celler sättas in, men det bör, enligt Per-Ola Carlsson inte göra någon skillnad. Cellerna har helt enkelt visat sig gå under immunförsvarets radar.

– Immunförsvaret kommer inte veta att det finns något att upptäcka, säger han.

Amerikanska forskare bakom tekniken

Metoden för att ändra cellytan är utvecklad av amerikanska forskare på företaget Sana Biotechnology. Tekniken att modifiera celler så att de inte upptäcks av immunförsvaret går teoretiskt att använda för att behandla många sjukdomar, men det fanns flera fördelar med att börja med typ 1-diabetes. Dels finns det många drabbade, dels går det att märka direkt om cellerna överlever eftersom du enkelt kan mäta om de producerar c-peptid – en biprodukt av insulinproduktion.

Forskarna på Sana Biotechnology kontaktade Per-Ola Carlsson för flera år sedan. De var experter på transplantationsimmunologi och behövde en expert på typ 1-diabetes.

– De ville att jag skulle göra de första studierna på människa, och jag har fungerat som en sorts rådgivare under processen hit, berättar han.

Forskarna i USA har tidigare tagit fram insulinproducerande djurceller och testat dem med goda resultat. Först har de botat typ 1-diabetes på möss, sedan på primater. De har hunnit få ett års uppföljning på försök på apor, där de framodlade, modifierade cellerna har överlevt och fortsätter att producera insulin. Parallellt har ett norskt laboratorium fått uppdraget att etablera processer för den produktion av mänskliga insulinproducerande celler, som används i denna kliniska studie. För studien krävs många tillstånd i flera olika länder. Varje detalj, ner till varje apparat som används, måste ha rätt godkännande.

– De kommande åren innebär oerhört mycket arbete och enorma resurser för att komma i mål. Men som jag ser det vet vi nu hur man gör, säger Per-Ola Carlsson.

Så fungerar gensaxtekniken

• Cas-enzym: Cas-enzym fungerar som en sax och klipper bort den oönskade sekvensen i DNA:t – dvs den del som som styr utseendet på de insulinproducerande cellernas yta, som gör att det känns igen av immunförsvaret.

• gRNA: Forskarna identifierar vilken del av DNA-strängen de måste ändra. En guide-RNA (gRNA) programmeras att leda Cas-enzymet till det stället och Cas-enzymet klipper DNA på det ställe där guide-RNA passar in. På så släcks genen på klippstället så att inget protein kan bildas från dess DNA-kod.

• Överuttryck: Andra delar av cellytan överuttrycks för att lura immunförsvaret. Till det används lentivirus som programmeras med den önskvärda förändringen, och som helt kan integreras med den insulinproducerande cellen.

• Modifiering: De insulinproducerande celler som ska modifieras badar i lösningar med den genförändrande informationen.

• Sortering: De celler som mottagit informationen sorteras ut och är redo att transplanteras.

Låg risk för cancer

Ett viktigt mål för denna och kommande studier är att kunna garantera säkerheten i behandlingen. Den yttersta risken är att cellerna skulle vilja utveckla cancer. Per-Ola Carlsson tror att risken för det är minimal. Det kräver i så fall att en celldelning går fel och muterar till en cancercell.

– Men cancer brukar utvecklas i celler med hög delningsfrekvens. Insulinproducerande celler har mycket lång livslängd och en extremt låg delningstakt. Både vi och myndigheterna bedömer risken för cancer som mycket låg i den typ av celler.

Den 40-årige mannen i Uppsala har fått donerade insulinproducerande celler som har genomgått ytmodifieringen, men celler från klassiska organdonatorer kommer aldrig att kunna bli en bred behandling. Det skulle snabbt uppstå en organbrist som vid annan organtransplantation. Enda sättet att få ett tillgängligt läkemedel för många individer är att använda stamceller som ytmodifieras och sedan odlas i labb där de kan bilda stora mängder insulinproducerande celler, som undgår immunförsvaret.

Att skapa mänskliga insulinproducerande celler av stamceller är redan gjort av många forskare och är också i klinisk prövning genom företaget Vertex.

– Deras produkt har fungerat bra, men bara med immundämpande läkemedel, så det kommer aldrig att få någon stor klinisk användning i sin nuvarande form. Men nu vet vi att det går att normalisera blodsockret med stamcellsframtagna insulinproducerande celler, säger Per-Ola Carlsson.

Cellerna kräver mycket syre

Ett osäkerhetsmoment som måste utredas är var de framtida insulinproducerande cellerna ska placeras. Det finns lite olika alternativ.

– Uppsalapatienten har fått sina placerade i en muskel i underarmen och det är en lättillgänglig lokal att transplantera cellerna i som också underlättar monitoreringen av cellerna efter transplantation. Vertex har i stället använt levern och där vet vi sedan tidigare att insulinproducerande celler har goda förutsättningar. Men levern är besvärligare att transplantera till och dessutom omöjliggörs övervakning av cellerna, vilket är viktigt ur säkerhetssynvinkel när tekniken etableras, säger Per-Ola Carlsson.

Så ja. Många moment återstår innan de kan nå fram till ett godkänt läkemedel. Han tror att det kan ta 5-10 år innan alla studier och godkännanden är på plats. Efter det kommer en kapacitetsfråga. Nu är många delar av Akademiska sjukhuset involverat, men i framtiden kommer det att bli enklare.

– Om vi transplanterar till muskel kommer det att gå att injicera under lokalbedövning av armen. Ingreppet är så enkelt är att även sköra människor, som äldre med hög samsjuklighet, kommer att kunna få behandlingen. Eftersom insulinproducerande celler har så lång livslängd kommer det sannolikt att räcka med en transplantation. Men vi pratar om 10 miljoner människor i världen med typ 1-diabetes som trots allt kräver ett kirurgiskt ingrepp. Hur vi än gör kommer det att finnas en kapacitetsbrist, säger Per-Ola Carlsson.

Han konstaterar att priset också påverkar hur snabbt ett framtida läkemedel kan sprida sig.

– Det är en mycket dyr produkt att ta fram, men ju fler som använder den desto billigare kommer det att bli. Det finns många med typ 1-diabetes så jag tror att det kommer att bli hanterbart.

Det låter som om du är säker. Ni kommer att bota typ 1-diabetes.

– Man ska inte ropa hej. Det kan alltid bli säkerhetsproblem längs vägen som det tar tid att arbeta runt, men jag har en mycket god tro på detta, ja. Jag ser egentligen inga stora hinder, säger Per-Ola Carlsson, fortfarande leende.

Röster om studien

Johnny Ludvigsson, Barndiabetesfondens grundare och professor i typ 1-diabetes:

Det som redovisats baserat på en patients uppföljning under fyra veckor är utomordentligt intressant! Det kanske kan visa sig vara ett genombrott i behandlingen av typ 1-diabetes. Men vi vet mer när man transplanterat flera patienter som följts under längre tid, och patienter i olika skeden av sin sjukdom, inte minst barn. Härutöver krävs förstås att det finns tillgång till celler att transplantera.

Malin Flodström-Tullberg, professor i typ 1-diabetes, Karolinska institutet:

Resultaten är väldigt spännande och lovande. Den nya metoden för att förhindra avstötning av transplanterade insulinproducerande celler bygger på många års forskning. Detta är en första säkerhetsstudie, och om behandlingen inte ger komplikationer och cellerna överlever, kan nästa steg tas för att fastställa att de transplanterade cellerna kan bota typ 1-diabetes.

Aaron J. Kowalski, generalsekreterare på insamlingsorganisationen Breakthrough T1D (före detta JDRF):

De här kliniska resultaten visar att cellterapi som kan ersätta insulinproducerande celler närmar sig verklighet. Det har potential att bli ett livsförändrande botemedel för typ 1-diabetes.